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| 編輯推薦： |
1. 顶/尖科学家的“吹哨”之作，颠覆百年的认知大反转！
首/次完整、系统地梳理阿尔茨海默病百年研究史，一针见血地指出：过去几十年，全球投入数千亿美元的“特效药”研发方向，可能从一开始就错了。本书打破了统治医学界多年的“唯斑块论”洗脑，带你跳出单一假说的陷阱，看见被掩盖的医学真相。
2. 堪称“如何错误研究一种疾病”的教科书，深度剖析医疗资本与科研内幕
为什么无效的假说能长期垄断学术界？为什么大药企会选择性无视失败的实验数据？本书不仅是一部硬核的医学突破史，更像一部精彩的科学纪实。它犀利揭露了疾病定义被绑架、政府资金分配倾斜、商业利益裹挟等科研生态痼疾，具有现实批判意义。
3. 绝/不只破不立！重塑“抗衰老”新范式，给出真正有用的突围之路
病人需要的不是一次次失败的“新药”，而是研究范式的根本转变。作者在书中创造性地提出了全新的“邻域模型”，明确指出：没有衰老，就没有阿尔茨海默病！全书引导读者从“被动治疗已发生的疾病”转向“主动干
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| 內容簡介： |
为什么投入了数千亿美元、耗费了几十年时间，阿尔茨海默病的特效药依然屡战屡败？
为什么那么多绝顶聪明的科学家，却始终无法攻克这种夺走人类心智的疾病？
《失窃的头脑》给出了一个令人震惊的答案：因为在过去的几十年里，主流科学界可能从一开始就找错了方向。
本书作者、国际顶/尖神经科学家卡尔·赫鲁普（Karl Herrup）以“吹哨人”的勇气，系统且完整地梳理了阿尔茨海默病长达百年的研究史。他犀利地指出，人类对这种疾病的认知，长期被一个单一的假说——“淀粉样蛋白级联假说”所绑架。这种“唯斑块论”形成了一种排他性的“群体思维”，无情地压制了科学界对大脑炎症、脂肪代谢失调、髓鞘损伤等其他潜在致病机制的探索。
这不仅是一部颠覆认知的医学突破史，更是一场对全球科研生态的深刻反思。
在书中，作者像侦探一样层层剥茧，揭开了新药研发屡屡碰壁背后的系统性痼疾：
l 定义的混乱：阿尔茨海默病是如何从一种罕见的早发性疾病，被“营销”成所有老年认知症代名词的？
l 资金的倾斜：政府科研基金的分配博弈，如何扼杀了基础科学的多样性？
l 商业的裹挟：医药巨头如何在利益驱动下，选择性地无视了那些宣告失败的实验数据？
本书没有止步于批判，而是具有建设性地指出了未来的希望所在。作者提出：没有衰老，就没有阿尔茨海默病。我们要彻底抛弃“头痛医头”的还原论，将研究核心转向“衰老生物学”本身。他创造性地提出了全新的“邻域模型”，主张从干预整体衰老进程入手，真正实现对阿尔茨海默病的降维打击。
【为什么你需要读这本书？】
l 如果你是患者家属或关注长寿与健康的普通人：本书将帮你拨开“特效药”的迷雾，跳出治疗误区，真正理解大脑衰老的底层逻辑，获得科学应对认知衰退的底气。
l 如果你是医学、药学及生命科学从业者：本书提供了一个教科书级的“如何错误研究一种疾病”的反思案例，为你打开系统生物学与长寿医学的全新视野。
真正的科学精神，不是证明自己永远正确，而是敢于承认错误并拥抱复杂性。翻开《失窃的头脑》，在遗忘的迷雾中，重新寻找治愈的希望。
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| 關於作者： |
卡尔·赫鲁普
[if !supportLists]l [endif]国际知名神经科学专家。匹兹堡大学医学院神经生物学教授、阿尔茨海默病研究中心研究员，曾任香港科技大学生命科学系主任。其研究颠覆传统“淀粉样蛋白级联假说”，提出阿尔茨海默病是多因素协同作用的结果，推动了该领域研究范式的革新。
[if !supportLists]l [endif]享誉全球的学术开拓者。其突破性研究首/次揭示了ATM基因缺陷与神经退行性疾病的关联，并阐明了细胞周期调控异常在认知衰退中的关键作用，为靶向治疗提供了新方向。
[if !supportLists]l [endif]疾病研究史的里程碑式人物。其批判性著作《失窃的头脑》被誉为“重塑阿尔茨海默病研究的里程碑”。他强调科研伦理，同时创新性地探索环境（如景观设计）对大脑健康的积极影响，实现科学与人文学的跨界融合。
[译者简介]
郭起浩
[if !supportLists]l [endif]神经病学博士、主任医师、教授、博士生导师。
[if !supportLists]l [endif]国家核心高级认知障碍诊疗中心（上海市第六人民医院）主任，上海市第六人民医院阿尔茨海默病诊疗中心主任。
[if !supportLists]l [endif]长期致力于老年认知障碍的精准诊断、治疗、预防，建立中国临床前阿尔茨海默病研究（CPAS）队列，在国内外引起巨大反响。
[if !supportLists]l [endif]以第/一通讯作者发表170多篇SCI论文（影响因子＞10分16篇），出版4本认知障碍领域专著，参与17本神经病学教材等编写。
朱亮颖
[if !supportLists]l [endif]神经科学博士，上海交通大学附属第六人民医院主治医师。
[if !supportLists]l [endif]博士毕业于法国波尔多大学马让迪神经科学中心（Neurocentre Magendie），主要从事长期记忆储存机制和阿尔茨海默病的研究，以第/一作者发表论文于Nature Communications等期刊杂志。
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| 目錄：
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推荐序 拨开迷雾，重探阿尔茨海默病的治愈之路
仇子龙
上海交通大学医学院松江研究院教授
译者序 在遗忘的迷雾中寻找希望
郭起浩
神经病学博士、主任医师、教授、博士生导师
上海市第六人民医院阿尔茨海默病诊疗中心主任
序言 致每一位并肩的同行者
第一部分 这一切从何开始
第1章 什么是阿尔茨海默病
关于定义的新思考
阿尔茨海默病虽不影响我们的肉体，却能夺走我们的思想。它破坏我们的性情，并由此破坏掉最特殊的、能定义我们是谁的那部分个人特质。
多萝西的真实案例
什么是阿尔茨海默病和认知症
令人震惊的普遍性
巨大的经济负担
谁会得阿尔茨海默病
第2章 疾病命名的起源
阿尔茨海默医生的发现
科学发现是重要的，发现者也很重要，但是以一位医生的名字来命名一种疾病，似乎忽略了真正饱受这些疾病折磨的那些普通人。
奥古斯特·D 的病例：第一例记录
定义的第一次扩张：初探斑块与缠结
命名的争议与历史巧合
被遗忘的真相：一种疾病的诞生
第3章 科学家的困境
在模糊中寻找答案
科学家是在模棱两可和不确定的答案中摸索着前进的。最前沿和最振奋人心的科学发现，往往诞生于充满未知的模糊地带。这正是科学与医学截然不同的地方。
早发性与晚发性：两类阿尔茨海默病
遗传学的关键线索：风险基因网络
大脑炎症假说：被忽视的免疫机制
脂肪代谢失调：被低估的生物学路径
囊泡运输故障：细胞垃圾处理系统的崩溃
阿尔茨海默病病因的非遗传学线索
绕不开的斑块与缠结
第4章 四个重要发现
它们如何改变研究格局
一个又一个发现似乎将科学的前沿不断推向光明。虽然也有一些担忧，但如潮水般涌入的积极信息迷惑了我们，让我们以为自己已经抓住了这种可怕疾病的要害，可以将它从生命中驱离。
揭秘淀粉样斑块的化学成分
现代分子生物学的基本入门知识
分子生物学中心法则的逆向运用
切割淀粉样蛋白的关键分泌酶
阿尔茨海默病的小鼠模型时代
第二部分 解药为何迟迟未现
第5章 一个统治性的模型
淀粉样蛋白级联假说
淀粉样蛋白级联假说形成了阿尔茨海默病领域最主要的疾病模型。但不幸的是，该假说的主导地位压制了许多其他同样有价值的观点的发展，这使我们的研究组合失去了多样性。
假说的提出与核心逻辑
其他替代理论：炎症假说
其他替代理论：脂肪调控假说
其他替代理论：髓鞘假说
其他替代理论：囊泡假说
其他替代理论：氧化假说
其他替代理论：tau 蛋白假说
第三部分 双刃剑：助力还是阻碍
第6章 政府资助的双刃剑
美国国家卫生研究院的困境
当阿尔茨海默病成为衰老的代名词时，它同时也成了老年研究所的招牌。过于偏重对阿尔茨海默病的研究必然导致对衰老研究的失衡，反而让我们离解决问题之路越来越远。
美国国家老年研究所的成立与使命偏移
资金分配的政治博弈
淀粉样蛋白研究的垄断
被牺牲的基础衰老生物学
第7章 医药行业的功与过
商业与科学的冲突
医药行业对阿尔茨海默病研究现状的主要影响不是他们做了什么，而是他们没有做什么。他们没有重视自己的实验数据，最终不仅做出了错误的科学决策，还做出了错误的商业判断。
医药巨头的发家史
我们为何需要制药公司
药物研发的经济悖论
新药研发的外包策略
治愈之路偏离正轨的三个原因
第8章 模型验证之路
三次关键检验的失败
正如哈迪和塞尔科在他们论文中针对反对意见的回应所表明的那样，淀粉样蛋白级联假说确实存在缺陷。问题是缺陷有多严重。为了回答这个问题，我们必须用研究来检验这个假说。
检验一：植入斑块能否致病
检验二：清除斑块能否治愈
检验三：阻断生成能否预防
淀粉样蛋白级联假说的彻底破产
休斯敦，我们有麻烦了
第9章 定义之争
什么是阿尔茨海默病
对淀粉样蛋白的痴迷以及用它来定义阿尔茨海默病的做法，使我们偏离了正轨。这是一个严重的问题，因为一种疾病的定义是其最重要的属性之一。如果没有一个精确且准确的定义，任何疾病都不可能找到治疗方法。
定义的第二次扩张：一场流行病学营销
从临床症状到生物标志物的转变
阿尔茨海默病诊断金标准的分歧
定义的第三次扩张：临床前期
被绑架的疾病定义权
第四部分 前路在何方
第10章 衰老生物学入门第一课
时间如何摧毁细胞
我们为什么会衰老？ DNA 损伤积累是衰老的核心驱动力——未被修复的 DNA 损伤不断积累改变器官和脑区功能。阿尔茨海默病的问题在于，我们身体内所有经过优化的系统能够在我们年轻时正常工作；但是在系统优化设计过程中，衰老这个因素却从未被考虑在内。
我们为什么会衰老
是什么在驱动衰老的过程
衰老与单个细胞
第11章 创建一个新的疾病模型
邻域模型新思路
是时候给未来阿尔茨海默病的研究和治疗制订一个新的计划，那就让我们从建立一个新的疾病模型开始。
重新定义：作为临床疾病的阿尔茨海默病
阿尔茨海默病的生物学模型
第12章 研究策略转向
从分子到系统
全世界致力于阿尔茨海默病研究的科研人员仍有许多工作要做。因为业界的许多历史问题，生物学中与阿尔茨海默病相关的很多领域仍有待探索，或者至少与我们在实验室和临床中的发现是脱节的。
衰老的生物学研究
邻域的衰老研究
邻域模型视角下的治疗方法
寻找混合的生物标志物
预防策略：干预衰老进程
对新模型的批判
第13章 重新调整
对研究机构以及资金分配的建议
美国国家卫生研究院以及研究机构需要平衡资金分配，医药行业应回归基础研究支持——仅靠临床转化无法解决疾病本质问题，必须重构科研生态中的机构角色。
把阿尔茨海默病的定义权还给临床
美国国家卫生研究院资金分配的结构性改革
医药行业角色重置：从主导到协作
调整学术顾问体系的利益冲突
重构患者组织的话语权
呼吁科学媒体的监督责任
第14章 最后的思考
如何锻造击败阿尔茨海默病之剑
虽然我们不能令死者复生，甚至不能让患者的病情发生逆转，但我们可以变得更加理智、更具批判精神，以纪念他们的生命和记忆。
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致谢
注释
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拨开迷雾，重探阿尔茨海默病的治愈之路
仇子龙
上海交通大学医学院松江研究院教授
阿尔茨海默病作为最常见的认知症类型，不仅以缓慢而残酷的进程侵蚀患者的思维与人格，给全球数千万家庭带来沉重负担，更成为脑科学研究领域亟待攻克的重大难题。
阿尔茨海默病研究不仅关乎个体的生命质量，更牵涉巨额社会经济成本。阿尔茨海默病复杂的发病机制与缺乏有效疗法的现状，使其成为检验脑科学研究深度与突破能力的关键课题。对该疾病的探索也推动着人类对大脑衰老、神经功能调控等基础问题的认知边界。
《失窃的头脑》跳出传统研究的局限，为我们揭示了多元且新颖的研究视角。长期以来，淀粉样蛋白级联假说主导领域研究，但本书通过翔实的数据与案例指出，这一单一假说难以解释疾病全貌。
书中强调，免疫系统的慢性炎症、脂肪代谢失调、髓鞘损伤、囊泡运输故障等此前被忽视的机制，可能是疾病发生发展的重要推手。小胶质细胞介导的炎症反应、APOE基因相关的脂质转运异常、髓鞘流失与认知衰退的关联等研究方向，打破了“唯斑块论”的认知桎梏，提示阿尔茨海默病可能是多种病理通路交织的综合征，需要从系统生物学的角度整合多维度线索。
科学的进步始于大胆假设，更源于严谨验证。本书提出的新模型与替代理论，为研究指明了新方向，但这些观点仍需更多基础研究的深度探索与临床研究的反复检验。从风险基因网络的解析到新型生物标志物的寻找，从衰老机制的干预到多靶点药物的研发，阿尔茨海默病的治愈之路离不开基础科研与临床实践的紧密协作。
对于脑科学研究者而言，这本书既是对过往研究的反思与总结，更是启发新思路、开拓新领域的重要指引，它推动我们以更全面、更客观的态度面对这一复杂的疾病，在不断探索与验证中接近治愈阿尔茨海默病的真相。
[译者序]
在遗忘的迷雾中寻找希望
郭起浩
神经病学博士、主任医师、教授、博士生导师
上海市第六人民医院阿尔茨海默病诊疗中心主任
一场不可逆转的漫长告别
从来没有一种疾病像阿尔茨海默病这般令人深感无力与沮丧：一旦确诊，患者的平均预期寿命通常仅剩8~10年。这场不可逆转的漫长告别从轻度认知障碍开始，逐渐走向失忆、失语、失智，直至完全丧失生活自理能力，终止于肺部感染、褥疮或营养不良等并发症。更残酷的是，我们至今未能找到彻底治愈的方案，经典的药物治疗与非药物干预多停留在改善症状的层面。
纵观阿尔茨海默病的药物研发史，更是一场触目惊心的“败局”。在过去的近20年间，300多项临床试验相继宣告失败，新药研发失败率高达99.6%。众多跨国制药巨头（包括辉瑞、强生、罗氏在内）无一例外地在这场战役中折戟沉沙。与此同时，学术界对该疾病的诊断标准与发病机制，也始终处于不断推翻与重建的争议之中。
在发现阿尔茨海默病以来的100多年里，无数杰出的大脑陷入了遗忘的泥沼——英国前首相撒切尔夫人、美国前总统里根、诺贝尔文学奖得主马尔克斯，以及华裔诺贝尔物理学奖得主高锟等。根据世界卫生组织与国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的最新数据，目前全球约有3 200万名阿尔茨海默病患者，另有高达6 900万人处于疾病前期的轻度认知障碍阶段。《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，我国阿尔茨海默病及其他认知症患病人数已达约1 699万，占全球患者总数的1/5。中国已成为全球阿尔茨海默病患者数量最多的国家。
在给患者及其家庭带来巨大的情感创伤之外，阿尔茨海默病引发的宏观经济负担也极其沉重。预计到2030年，该疾病给中国带来的社会经济总成本将高达约3.2万亿元人民币。值得注意的是，这笔庞大开销中的近70%并非产生于医院内的直接医疗环节，而是源自漫长病程中的巨额护理费用以及家庭成员因长期照护而导致的误工损失。
然而，与庞大的患者基数形成鲜明对比的是，我国70%~80%的阿尔茨海默病患者未能接受规范治疗，治疗渗透率远低于欧美国家。这背后的主要原因在于公众对该病的认知严重不足。近年来，国际上对阿尔茨海默病的诊疗指南已将战略重心前移，全面倡导“早诊早治”。在轻度认知障碍或认知症早期进行干预，不仅是提高患者生存质量的关键，更是缓解宏观社会经济压力的核心策略。因此，普及疾病知识、推动早期筛查是阿尔茨海默病领域研究者义不容辞的社会责任。
一部颠覆认知的“破壁”之书
《失窃的头脑》在这样的社会背景下应运而生。这是一部几乎适合所有人阅读的科普著作：无论你是科研工作者、临床医生、医药行业从业者，还是患者本人及其家属，抑或仅仅是对生命科学抱有好奇的普通读者，都能从中寻得启迪。全书开篇从患者多萝西的真实故事切入，直观地展现了阿尔茨海默病患者的生活细节，向读者宣告这绝非简单的“老糊涂”。随后，作者梳理了“β淀粉样斑块”与“tau蛋白神经纤维缠结”这两大核心病理标志物的发现史，深入浅出地介绍了主流致病假说与诸多理论模型的演变。在第三部分，作者卡尔·赫鲁普教授以严密的逻辑和客观的证据，回顾了致病理论发展的全貌，剖析了欧美国家在药物研发中走过的弯路及其背后的系统性痼疾。鉴于清除淀粉样蛋白的药物屡战屡败，赫鲁普教授提出了一个振聋发聩的观点：我们应当审视病理标志物与疾病之间的因果关系，并依此重新认识阿尔茨海默病。在全书最后，他创造性地提出了“邻域模型”（neighborhood model）这一概念，呼吁医学界根据认知症状定义该疾病，并将大脑中所有的细胞类型纳入研究框架。赫鲁普教授进一步指出：阿尔茨海默病可能并非单纯的大脑局部病变，而是与人体免疫系统、炎症反应及整体衰老密切相关的系统性生理衰退。
一缕穿透迷雾的医学曙光
现实往往比书本更具戏剧性。在本书英文原版面世的同年（2021年），美国食品药品监督管理局（FDA）在专家组强烈反对（10人中8人反对、2人弃权）的情况下，依然通过加速审批通道批准了全球首款Aβ单抗药物阿杜那单抗（Aducanumab）上市。然而，上市仅半年后，该药品因严重的安全问题（包括导致一名患者死亡，超四成高剂量组患者出现脑水肿等不良事件）最终于2024年黯然退市。这一事件，仿佛为本书的批判性反思写下了最真实的注脚。
真理总是在曲折中前进。近5年来，阿尔茨海默病的理论研究与临床治疗终于迎来了破晓的曙光。由渤健公司和卫材公司共同研发的仑卡奈单抗（Lecanemab）于2023年获得FDA完全批准，临床数据显示其可将早期患者的疾病进展延缓约27%。2024年，礼来公司研发的多奈单抗（Donanemab）成功上市，成为全球首款支持停药的创新靶向药，其18个月内的斑块清除率高达84%，能显著延缓认知衰退达7.5个月。更为重要的是，在脑内tau蛋白沉积水平较低的早期患者中，有高达80%的阿尔茨海默病患者出现长期向好发展的效果。目前，这两款药物在适用人群中均表现出良好的疗效与安全性，并已相继进入中国市场，为国内患者带来了新的希望。
尽管阿尔茨海默病依然是人类难以攻克的医学难题之一，但随着高精度生物标志物（如血液指标p-Tau217）检测技术的普及，跨血脑屏障递送技术的成熟，基因与细胞疗法的日新月异，我们逐渐摸索到通往胜利的方向。当一个人开始忘记挚爱的亲人，甚至忘记自己，背后留下的是整个家庭的撕裂与沉重的负担。因此，医学探索上任何微小的进步，都不仅仅是论文里冷冰冰的“P值显著”，它更承载着数千万个家庭真实的笑与泪。本书的译介亦凝聚着协作的力量，在此谨向朱亮颖医生致以谢意，感谢她在全书翻译中展现的专业热忱与细致投入，让这份对大脑健康的关切，得以跨越专业壁垒，更清晰地抵达读者。
愿本书能为你拨开认知衰退的迷雾，带来理性的思考与前行的力量。
[序言]
致每一位并肩的同行者
撰写本书的困难之处在于，我实际上是写给两个不同的读者群体的。第一个群体是相对少数的、活跃在阿尔茨海默病领域的专业人士。他们是和我并肩的同仁――医生、科学家、非专业组织成员以及媒体人士。对他们来说，本书中大部分的内容都是熟悉的，但有些内容是新的，有些内容则可能会让他们觉得是一种令人不安的暗示，指向他们自己所在领域的研究工作。为了满足这一类读者，我特意在书中加入了一些科学细节。尽管我在意同仁们如何看待我的观点，但我真正想要触及的、最重要的读者并不是科学家，而是本书的第二个读者群体，他们来自各行各业，人数更多，是在某种程度上受到阿尔茨海默病影响的公众。多年以来，我曾与许多非专业人士交谈过――家人、朋友以及完全陌生的人。这本书是为他们而写的。也正因如此，我已经尽力减少了那些乏味的科学细节（尽管我个人很喜欢）。如果你属于第二类读者，温馨提醒，你无须陷入某些细节或者产生害怕心理。本书的每一个主题都引人入胜，我希望你在阅读每一章节时都饶有喜欢）。如果你属于第二类读者，温馨提醒，你无须陷入某些细节或者产生害怕心理。本书的每一个主题都引人入胜，我希望你在阅读每一章节时都饶有兴趣，能学到点什么。但是本书想传达给你的最重要的信息并不是科学本身，而是人，那些为寻找阿尔茨海默病治疗方法而做出过或明智或错误决定的人。
作为教授，我希望自己既能传授知识又能让你们觉得有趣，但如果你发现自己在阅读本书时感到沮丧，不妨跳过部分内容。我的目标是带领你在我的世界――阿尔茨海默病研究领域中，经历一场精彩的旅行，了解我们在奋力寻找疾病治疗方法的道路上身处何处。
第9章 定义之争
什么是阿尔茨海默病
多么奇怪，在这本关于阿尔茨海默病的书已进行了约2/3的时候，却不得不重新提出这个问题：“阿尔茨海默病的定义是什么？”我希望自己在前面8章中所传达的信息是，自从这个疾病名词被创造出来，它的定义就一直在变化。因此，在过去的100多年里，阿尔茨海默病的定义从一项个案研究开始，像气球般膨胀到成为绝大多数与年龄相关的认知症的标签。
阿尔茨海默病定义的扩张本可以不造成任何伤害。如果该领域在多年努力后已经找到了治疗方法，那么所有这些装腔作势和政治操纵都将不过是一个巨大成功的故事中不起眼的历史注脚而已。很不幸，这样的事情并没有发生。克雷佩林想推动这样一种观点：异常沉积物是奥古斯特·D患认知症的原因。为此，他以斑块和缠结为基础，将“阿尔茨海默病”这一名词应用于所有被发现有这些沉积物的早发性认知症病例。这一次的定义扩张相对较小，我们在第6章中已了解到老年研究所和阿尔茨海默病协会在此之后推动了第二次的定义扩张。第二次的定义扩张规模更甚，试图将“阿尔茨海默病”的标签尽可能多地贴到晚发性认知症患者身上，其目的也是战略性的。但在这种情况下，其定义的内容甚至与脑功能的科学理论没有丝毫关系，只是为了给年轻的美国国家老年研究所争取更多来自美国国家卫生研究院的资源。
定义的第二次扩张：一场流行病学营销
两次定义扩张导致了阿尔茨海默病的定义被扭曲。起初，阿尔茨海默和克雷佩林将一类罕见的早发性认知症命名为阿尔茨海默病，并且认为这种疾病是由他们在奥古斯特·D大脑中看到的沉积物造成的。然而，第一次将淀粉样物质的沉积与认知症联系起来，无异于将特洛伊木马运入城池，它引发了第二次定义扩张。如果我们想要把大多数晚发性认知症都认定为阿尔茨海默病，那么就必须接受克雷佩林对阿尔茨海默病的定义，即由淀粉样沉积物来定义。至此，我们被迫宣布，大多数晚发性认知症是由淀粉样蛋白引起的。我们没有选择尊重实验数据，而是选择彻底重新定义这种疾病，以适应人们先入为主的想法。用一种与任何特定疾病至多只存在松散联系的大脑沉积物，来定义一个人是否患有阿尔茨海默病——我们是如何让自己陷入这样一种境地的？为了回答这个问题，我们得回顾第二次定义扩张的历史。
罗伯特·卡茨曼撰写过一篇高引用率的文章，常常被视为第二次定义扩张运动的宣言，这篇文章的标题看上去枯燥又骇人：《社论——阿尔茨海默病的患病率与恶性程度：一个主要的致命杀手》。卡茨曼在这篇两页长的社论中首先指出，这种在当时被称为阿尔茨海默病的相对罕见的疾病与被称为老年期认知症的常见疾病之间，实质上并没有很大的区别。他进一步论证，老年期认知症作为死因被严重低估了。死亡证明上可能列出了肺炎，但这忽略了一个事实，即如果没有认知症导致的失能，肺炎根本就不会发生。他估计，如果能够如实调整死因来反映这一事实，认知症会是“主要的死因”。然而，这篇社论的真正目的是论证老年期认知症等同于阿尔茨海默病。这有点儿牵强。正如我们所了解的那样，阿尔茨海默病只是一种罕见的早发性老年期认知症形式。更常见的老年期认知症则只是单纯的衰老结果。
为了进一步论证两者等同的观点，卡茨曼引用了早期临床研究中的推测——阿尔茨海默病和老年期认知症的症状相似。他还引用了几年前发表的两篇论文。这两篇论文是汤姆林森、布雷斯德和罗思检查解剖了50名被诊断为因认知症去世的死者和28名非认知症死者的大脑后撰写的。卡茨曼根据自己对这两篇文章的分析写道，在比较阿尔茨海默病死者和常见的老年期认知症死者的大脑镜下表现时，“病理发现完全相同——大脑萎缩、神经元大量丢失、神经原纤维缠结、颗粒空泡变性和具有神经炎（老年）斑”。
问题是，这些并不是那两篇论文所声称的内容。汤姆林森、布雷斯德和罗思的两篇论文是一项重大的成就。他们投入了大量的时间和心血，对许多尸检病例的各个脑区进行仔细评分，以确定是否存在斑块、缠结、血管变化和其他异常特征（颗粒空泡变性）。然而，论文中对卡茨曼的论证的不利之处在于，作者特别指出在28个对照组中，“许多大脑显示出……斑块、阿尔茨海默病样神经原纤维缠结和颗粒空泡变性”；在50例认知症病例中，只有70%的死者大脑比对照组有更多的沉积物。其中，5例病例（10%）无法由脑组织镜下表现确诊，40%的病例可能被诊断为非阿尔茨海默病。最终，只有“50%的病例被认定为呈现阿尔茨海默病组织学特征的老年期认知症”。这很难让人信服老年期认知症和阿尔茨海默病是同一回事。
从临床症状到生物标志物的转变
汤姆林森的论文是该领域的重要试金石，但问题是如何解读他们的数据。一方面，很明显他们只在认知症患者中发现了严重的斑块沉积现象，而健康的对照组中则没有发现那么多斑块。另一方面，只有一半的认知症患者大脑中有很多斑块，近1/5的患者只有少量斑块或没有斑块。另外，还有一些人认知功能正常，但大脑中有相当多的斑块。图9-1中的饼状图清晰地展示了这些情况。颜色最深的扇形区域代表有严重斑块沉积的病例，仅出现在认知症组中。
但认知症组也有浅灰色扇形区域，表明未出现严重的阿尔茨海默病样病理改变。对照组的情况则正好相反：浅灰色的扇形约占71%，但深灰色的扇形——有大量斑块的个体，仍占29%。（图9-1认知症和非认知症个体的大脑斑块密度对比图，略）
因此，汤姆林森、布雷斯德和罗思认为，这种阿尔茨海默病样的显微变化与认知症密切相关。他们明确表示，在做出最终诊断时，阿尔茨海默病样的显微变化除了斑块的数量，还应包括缠结、颗粒空泡变性和神经元丢失。
让我们用本书图2-1中的图形语言来思考这个结论。汤姆林森、布雷斯德和罗思所做的是在图中新增了菱形和椭圆形，但删掉了所有的箭头（见图9-2）。他们不讨论因果关系，而是认为如果发现这4个图形同时存在，即处于相关性的方框内，那就可以诊断为阿尔茨海默病。其核心观点是，大多数晚年发生的认知症都伴随着这样的病理变化。他们主张，同时具有这些病理变化的认知症应该用同一个名字来称呼。他们并没有明确指出斑块的核心地位，而且对因果关系的划分方式（图2-1中的箭头）保持沉默。换句话说，对导致阿尔茨海默病的潜在生物学机制，他们没有表明任何立场。
卡茨曼的论证有点像是在玩弄花招。他首先宣称，老年期认知症实际上是阿尔茨海默病，只是发病年龄较晚。然后，既然认知症是主要杀手，而认知症实际上是阿尔茨海默病，那么阿尔茨海默病一定是主要杀手。但是汤姆林森和其同事们其实非常清楚，只有大约一半的老年期认知症病例真正具有阿尔茨海默病的病理表现。另外值得一提的是，虽然斑块在被诊断为认知症的人群中更常见，但它并不是阿尔茨海默病所特有的。帕金森病、亨廷顿病、颅脑损伤和癫痫患者也会出现淀粉样斑块，甚至儿童也可能出现。在卡茨曼的社论发表多年后，一位备受尊敬的德国病理学家海科·布拉克（Heiko Braak）写到，他查看了涵盖所有年龄段的大量尸检样本，在总计2 332例样本中只有10例完全没有斑块和缠结。为什么我们要用如此非特异性的指标来定义一种疾病呢？卡茨曼认为，无论死亡证明上写的是什么，认知症都会“杀人”。这一观点并没有错。在谈及阿尔茨海默病的恶性程度时，他措辞激烈，但也恰如其分。然而在定义阿尔茨海默病的斗争中，他提出将早发性认知症和老年期认知症等同起来，这一提议具有欺骗性。首先，根据克雷佩林、汤姆林森、布雷斯德和罗思的说法，一半的老年期认知症病例并没有斑块和缠结，这意味着他们不是阿尔茨海默病。其次，阿尔茨海默病和非阿尔茨海默病之间的界限是模糊的。正如我们在图9-1的饼状图中所看到的，决定一个人是否患有阿尔茨海默病的依据不是他们是否有斑块，而是他们有多少斑块。诊断阿尔茨海默病所应达到的斑块数量标准是随机的，至今仍有争议。卡茨曼的论证意图是扩大阿尔茨海默病的定义，以推动老年研究所发展。从这一角度来看，他取得了巨大的成功。然而，这一成功意外带来的负面结果是，淀粉样斑块与阿尔茨海默病的定义被永久绑定了。
卡茨曼对阿尔茨海默病的扩大版定义很快就占据了上风。到1980年，该定义已经在《精神障碍诊断与统计手册》（DSM）的第三版中赢得了一席之地。
随后，人们试图精确定义阿尔茨海默病诊断所需的病理特征。最终，关于如何诊断阿尔茨海默病的“权威”资料实在太多了，一位善良的临床医生肯定会感到困惑，不知道这种被称为阿尔茨海默病的新疾病到底是什么，是否适用于坐在自己诊室里的老人。
为了解决这个问题，老年研究所和阿尔茨海默病协会（当时称为阿尔茨海默病及相关疾病协会，缩写为ADRDA），联合成立了一个工作组，旨在正式确定阿尔茨海默病的临床诊断标准。该工作组制定了一份标准清单，用来诊断“可能的阿尔茨海默病”。（黑体部分是原标准中强调的。）他们的清单内容与我们在第1章中给出的定义相似，完全基于患者的临床表现：
阿尔茨海默病的诊断标准
?通过临床检查确认为认知症。
?在2个及以上的认知领域出现障碍（解决问题能力、语言能力、注意力等）。
?渐进性恶化。
?无意识障碍。
?发病年龄在40～90岁，最常见于65岁以后。
该小组更进一步地建立了“明确的”阿尔茨海默病诊断标准。要达到这个标准，患者首先要符合认知症的临床诊断（上述的5 条标准），而且需要“从活检或尸检中获得的组织病理学（显微镜下）证据”。那么，在他们看来，什么是明确的组织病理学证据呢？令人惊讶的是，他们并没有做出说明，甚至没有讨论这个问题。我推测这是因为专家们无法就一套确切的标准达成一致。所以，善良的临床医生不得不继续等待，直到第二年，他们从研讨会的一份单独总结中找到了答案。在这份总结中，我们了解到病理学家必须对大量的斑块进行统计才能得出结论。这里列出了计数的标准：
哈恰图良的阿尔茨海默病病理诊断标准
?50岁以下人群，显微镜每视野中必须有2～5个以上的斑块。
?50～65岁人群，显微镜每视野必须有8个以上的斑块。
?66～75岁人群，显微镜每视野必须有10个以上的斑块。
请注意，这个工作小组认为年轻人只需要更少的斑块就能被诊断为“明确的阿尔茨海默病”。这实际上与卡茨曼的观点不一致。卡茨曼认为历史上最早的阿尔茨海默病（早发性认知症）和老年期认知症之间没有任何区别。这也削弱了汤姆林森等人的研究结论，因为他们的研究对象大多是70岁以上的老人。
对专业人士来说细节很重要，但对我们来说大局才最重要。阿尔茨海默病是由斑块的存在来定义的——在临床诊断为阿尔茨海默病的患者中有15%未出现这一特征；而这一特征存在于所有年龄段人群中，包括30%没有任何认知障碍的老人。在这种定义中，神经原纤维缠结被列为“有助于确诊”但非必要；颗粒空泡变性、神经细胞死亡甚至都没有被提及。如果这些在你看来不合逻辑，那是因为它确实不合逻辑。
然而，该领域不可能被这些细节所困扰。1986年，在该工作组的推动下，老年研究所成立了“阿尔茨海默病登记联盟”（CERAD）。仅仅是发起人就应该能让你明白一些事。精挑细选的临床医生和专家们观看了阿尔茨海默病典型病例的视频，以确保每个人在做出临床诊断时都有相同的标准。但在最后的结论中，所谓的“金标准”竟是——存在淀粉样斑块的神经病理学表现。如果没有足够多的斑块，无论神经专科医生发现了什么，都不能将患者诊断为阿尔茨海默病。CERAD小心翼翼地试图让整个医学界对阿尔茨海默病的临床评估尽可能地一致化。尽管每年都组织会议，并进行严格的实践操作，包括视频回顾，但病理学家还是认为神经专科医生有15%的诊断是错误的。因此，不同于《精神障碍诊断与统计手册》中大多数的疾病诊断，CERAD将“斑块的存在”而不是临床表现作为联邦政府颁布许可的概念，并将其作为阿尔茨海默病诊断的金标准。
那么，究竟是谁让病理学家成了至高无上的“王者”？病理学确实没有充分的理由可以压倒神经病学。人们可以被明确诊断为患有许多复杂的脑部疾病——孤独症、抑郁症、精神分裂症、癫痫等，而不需要任何病理学证据或大脑活体成像。如果一位儿童精神科医生诊断出一个小男孩患有孤独症，并不需要通过脑部扫描来检验该医生的专业能力。就治疗而言，这个孩子就是孤独症患者。如果一位神经科医生诊断出一个人患有帕金森病，这就是诊断。他们不用屏息等待大脑中是否有α突触核蛋白沉积的检查结果。就治疗而言，这个人就是帕金森病患者。像帕金森病和亨廷顿病这样的老年性疾病，患者的大脑中确实会有特征性的异常表现，但正是由于出现了临床症状，医生才能自信地做出诊断。公平地说，如果尸检发现没有沉积物，那么诊断会受到质疑，但不会被推翻。临床诊断优先于病理学，正应该如此。
了解一些历史背景，有助于我们理解为什么阿尔茨海默病如此独特，在诊断领域中让病理学家成为“王者”。自有人类历史以来，医者就能够诊断疾病，但疾病的治疗是一种经验性的艺术，而不是一项缜密的科学事业。之所以用阿司匹林治疗疼痛，用奎宁治疗疟疾，是因为有人注意到使用它们有效果。一次偶然的化学变化会使它们发挥更好的作用，比如阿司匹林。但仍然没有人知道它们在细胞和分子水平上是如何起作用的，我们只知道它们有效，仅此而已。
从20世纪中期开始，随着我们对人类生物学的深入了解，出现了一个充满希望的新概念——循证医学，让我们可以根据生物学和化学的知识来设计药物、指导治疗。在发现DNA结构和人类基因组计划获得胜利所带来的兴奋的引领之下，我们非常乐观地认为可以在原子层面上解释疾病的发生机制。
这就是卡茨曼、特里、哈恰图良、巴特勒等人的思想发生膨胀的知识背景和大环境。在这种情况下，将生物化学物质——淀粉样蛋白沉积与疾病联系起来，在当时是最前沿的思想。阿洛伊斯·阿尔茨海默因断言斑块导致认知症而受到吹捧，这在某种程度上可以被看作是为了跟上遗传学家的步伐。这是对生物医学研究界日益增加的压力的回应，这些压力不仅来自疾病诊断，更来自揭示其生物学根源。没有哪位脑科学专家愿意被分子生物学家抢占先机，而自己被抛在后面。没有人愿意被看作凭经验寻找治疗方法的老古董。该领域迫切希望找到大脑研究领域的“人类基因组计划”，来震惊整个世界。如果能攻克阿尔茨海默病，当然会是一个大惊喜。
正是这段历史与阿尔茨海默病的定义扩张发生了交集，致使该领域遭遇了一个独特的麻烦。领军学者们押注淀粉样蛋白的生物化学机制将成为“登月计划”的发射台，为他们带来名声和荣耀。这对阿尔茨海默病领域产生了巨大的影响，因为“登月计划”带来的压力，他们不得不扩大阿尔茨海默病的定义。
其理由与试图增加老年研究所科研经费的理由相同。该领域需要一个让人触目惊心的挑战。治愈最初狭义的“阿尔茨海默病”——一种罕见的早发性认知症，更像是将人类送入近地轨道。相比之下，治愈一种“普遍性与恶性程度更高”的疾病，会更令人激动。为了获得真正的名声和荣耀，我们需要将我们的敌人定义为“主要杀手”。如此，我们方可踏上登月般的征程。
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