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| 編輯推薦： |
《抗生素生物技术》第二版由微生物药物学家北京协和医学院医药生物技术研究所王以光研究员和中科院植物生理生态研究所王勇研究员编著。
系统介绍了抗生素的产生和生物技术在创制新型抗生素中的理论和方法，尤其以抗生素生物合成为主线，对各类抗生素生物合成机制、调节及组合生物合成的原理进行了系统的剖析。
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| 內容簡介： |
《抗生素生物技术》第二版由微生物药物学家北京协和医学院医药生物技术研究所王以光研究员和中科院植物生理生态研究所王勇研究员编著。本书系统介绍了抗生素的产生和生物技术在创制新型抗生素中的理论和方法。全书涉及抗生素产生菌菌种、培养、保藏、选育、发酵、生理代谢、生物合成、代谢调节、组合生物合成和基因异源表达等内容，尤其以抗生素生物合成为主线，对各类抗生素生物合成机制、调节及组合生物合成的原理进行了系统的剖析。
本书第二版对近年来新型抗生素的生物合成方法进行了及时补充，也引入了合成生物技术等新技术，系统涵盖了抗生素生物技术的*研究进展。本书撰写力求由浅入深、理论与实际结合，便于新入门年轻科学工作者的理解；尽量以图对所述原理进行说明，并附有常用的技术方法。
本书可供从事抗生素、微生物药物研究尤其是新药研究、教学、生产和管理等方面的工作人员借鉴参考，同时也可用作有关专业研究生、本科学生的教学参考书。
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| 關於作者： |
王以光，1936年出生，江苏常州人，中国医学科学院医药生物技术研究所研究员，博士生导师。享受国务院政府津贴。1955~1960年在苏联列宁格勒化学制药学院抗生素工艺系学习，取得硕士学位。曾在美国威斯康星大学进修链霉菌分子生物学。先后承担国家七五、八五和863等国家和北京市重大科技项目课题20余项。作为主要研制者从事灰黄霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、泰古霉素和西罗莫司等的研发工作，均投入生产。利用基因工程技术研制成功国家一类新药可利霉素，获新药证书。授权发明专利18项，发表论文160余篇，编写著作6部，培养博士、硕士研究生50余名。
王以光，1936年出生，江苏常州人，中国医学科学院医药生物技术研究所研究员，博士生导师。享受国务院政府津贴。1955~1960年在苏联列宁格勒化学制药学院抗生素工艺系学习，取得硕士学位。曾在美国威斯康星大学进修链霉菌分子生物学。先后承担国家七五、八五和863等国家和北京市重大科技项目课题20余项。作为主要研制者从事灰黄霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、泰古霉素和西罗莫司等的研发工作，均投入生产。利用基因工程技术研制成功国家一类新药可利霉素，获新药证书。授权发明专利18项，发表论文160余篇，编写著作6部，培养博士、硕士研究生50余名。
王勇，中科院上海生命科学研究院植物生理生态研究所、中科院分子植物科学卓越创新中心研究员、博士生导师，中国科学院合成生物学重点实验室副主任，入选中科院百人计划、浦江人才计划。现任上海市生物工程学会理事、副理事长、秘书长，上海市生物工程学会合成生物学专业委员会主任委员。2017年获得上海市生物工程学会年度青年科学家奖。主要研究方向为天然产物的合成生物学。五年来，在《Nature Commucations》、《Molecular Plant》、《Cell Research》等本领域重要期刊上发表论文约50篇，申请专利15项。
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| 目錄：
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第一章抗生素产生菌的菌种001
第一节抗生素产生菌的主要分类001
一、放线菌001
二、真菌002
三、细菌003
四、动物或昆虫006
五、海洋微生物009
六、极端微生物024
第二节抗生素产生菌的培养024
一、链霉菌的形态生活史025
二、链霉菌形态发育的分子生物学028
三、放线菌链霉菌的营养要求030
四、放线菌在固体培养基上的培养特征031
五、固体培养基的设计与选择031
六、真菌的培养032
参考文献035
第二章抗生素产生菌菌种优化的理论与方法037
第一节自然选育038
一、菌种自然选育的方法039
二、自然选育的操作过程040
第二节诱变育种040
一、诱变因子及其育种的分子机制041
二、诱变因子的使用方法046
三、特定目的的诱变育种抗噬菌体菌株的诱变049
四、空间育种技术050
第三节抗生素产生菌的遗传改造051
一、途径工程育种051
二、核糖体工程育种061
三、抗性调节育种064
四、转座子的操作067
五、原生质体融合与全基因组改组技术068
第四节菌种基因突变的分析与定位070
一、基因多态性分析071
二、DNA芯片071
三、蛋白质组学分析071
第五节代谢网络模型及其在育种中的应用072
参考文献078
第三章抗生素发酵工程081
第一节抗生素发酵原理082
第二节种子培养过程083
一、菌种制备083
二、种子培养085
第三节发酵培养基的设计086
一、发酵培养基的组成要素086
二、发酵培养基配方的设计及优化091
第四节发酵过程参数控制099
一、发酵参数099
二、发酵参数的控制102
参考文献108
第四章抗生素产生菌的生理代谢109
第一节碳源代谢109
一、葡萄糖分解代谢途径109
二、碳源分解代谢的阻遏111
第二节氮源代谢113
一、链霉菌中氮源的矿物质来源113
二、链霉菌中肽及蛋白质的利用114
三、链霉菌中的氨基酸通透酶114
四、链霉菌氨基酸的合成与分解代谢115
五、氮源分解代谢的调控122
六、链霉菌氨基酸合成的调控125
第三节磷酸盐代谢126
一、链霉菌中磷酸盐调控的双组分PhoR-PhoP系统126
二、链霉菌中其他参与磷酸盐调控的基因127
第四节核苷酸代谢128
一、核苷酸的分解128
二、核苷酸的合成128
第五节脂代谢130
一、脂类的合成130
二、脂类的分解133
第六节核开关 一个新的基因调控元件134
参考文献 135
第五章抗生素生物合成及其遗传学136
第一节抗生素构造单位的来源生源138
一、聚酮体138
二、异戊二烯类139
三、糖类和氨基糖139
四、氨基酸140
五、3-氨基-5-羟基苯甲酸142
六、环多醇143
七、核苷类144
第二节主要类群抗生素的生物合成及分子生物学145
一、多肽类抗生素145
二、聚酮类抗生素172
三、聚酮与非核糖体多肽复合型合酶共同介导合成的抗生素229
四、寡糖类抗生素及糖基化酶在抗生素生物合成中的作用237
五、氨基糖苷类抗生素246
六、核苷类抗生素261
七、氨基香豆素类抗生素266
八、异戊二烯类抗生素272
九、林可霉素类抗生素276
参考文献279
第六章抗生素产生菌次级代谢调控及其分子机制280
第一节抗生素生物合成全局性调控281
一、生长速率及多磷酸化核苷酸ppGpp的调控282
二、因子283
三、营养代谢的调节284
四、反馈调节288
五、诱导调节289
六、腺苷甲硫氨酸（SAM）的调节295
七、细胞通透性的调节295
八、金属离子的调节295
九、热休克反应296
十、抗生素生物合成全局性调控基因296
第二节抗生素生物合成的多效性调控301
一、链霉菌形态发育分化和抗生素生物合成的多效性调控301
二、多种途径抗生素生物合成的多效性调控301
第三节抗生素生物合成途径特异性调控302
一、抗生素生物合成途径特异性调控蛋白302
二、各类抗生素生物合成途径的特异性调控304
第四节链霉菌次级代谢基因转录调控309
一、链霉菌基因转录的特点309
二、链霉菌启动子域的特点314
第五节调节基因的研究方法318
一、小分子诱导物的分离鉴定318
二、启动子区及活性分析318
三、基因表达的时空性320
四、基因转录的起始位点320
五、调节蛋白与DNA的相互作用321
参考文献322
第七章抗生素生物合成基因组合创制新抗生素或其先导化合物323
第一节组合生物合成的分类326
一、突变组合生物合成326
二、前体导向生物合成335
三、基因组合生物合成342
第二节基因组合生物合成的原理及其应用342
一、聚酮合酶PKSⅠ型342
二、聚酮合酶PKSⅡ型362
三、聚酮合酶PKSⅢ型370
四、非核糖体肽合酶371
五、后修饰酶在组合生物合成中的应用380
第三节异源基因表达组合生物合成402
一、宏基因组在组合生物合成中的应用402
二、异源基因表达宿主系统409
三、异源基因表达载体系统411
四、抗生素生物合成基因簇的异源基因表达413
五、异源基因表达的组合生物合成416
六、存在的问题及展望428
第四节微生物沉默基因簇的激活429
一、改造转录调控基因激活沉默基因簇431
二、引入强启动子激活沉默基因簇432
三、加入小分子物质激活沉默基因簇433
第五节合成生物技术在链霉菌次级代谢产物研发中的应用434
一、底盘细胞的选择435
二、底盘细胞的改造和优化439
三、次级代谢产物生物合成基因簇的克隆与组装441
四、利用合成生物学元件开发放线菌产素潜力443
五、基于合成生物学的新化合物筛选444
六、基于合成生物学的天然产物结构改造446
七、合成生物学技术创制新化合物研究存在的问题及展望447
参考文献448
附录450
一、放线菌培养常用培养基450
二、几种培养基常用有机氮源的成分分析453
三、链霉菌菌种研究常用技术与方法457
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| 內容試閱：
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抗生素最初曾被命名为抗菌素，其含义是指由微生物产生的在低浓度时即呈现对其他微生物有拮抗作用的物质。1876年，特恩德尔（Tyndall）最早发现自然界微生物的拮抗作用。1929年，弗莱明（Fleming）偶然观察到在青霉菌生长的周围，金黄色葡萄球菌的生长能够被抑制的现象。1942年，弗洛瑞（Florey）和查恩（Chain）确定，这种抑制作用是源于青霉菌所产生的青霉素。这样，青霉素作为第一个抗生素，于第二次世界大战期间，在治疗人类感染性疾病中发挥了巨大的作用，从此开启了抗生素的黄金时代。20世纪50～60年代，数量众多的抗感染抗生素如抗革兰氏阳性菌的红霉素、抗革兰氏阴性菌的链霉素、广谱的四环素、抗结核杆菌的利福霉素、抗真菌的灰黄霉素和在动物体内有效的抗病毒抗生素艾氏菌素等或是以这些化合物为先导物进行结构改造的衍生物如源自青霉素和头孢菌素的系列衍生物产品相继问世。在此期间，又发现了一些具有抗肿瘤活性的抗生素如放线菌素、博莱霉素、丝裂霉素、紫红霉素、光神霉素等，表明微生物代谢产物并非仅限于对细菌的拮抗作用。20世纪60年代中期，日本学者梅泽滨夫提出，从微生物代谢产物筛选酶抑制剂，可以获得具有生理活性的物质。从此以后，由微生物产物中发现了许多具有多样生理活性的物质，包括免疫抑制剂、免疫增强剂、免疫调节剂，如环孢菌素A、雷帕霉素；具有生理功能的酶抑制剂，如有降血脂活性、作用于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶AHMG-CoA还原酶的抑制剂洛伐他汀，具有抗血栓活性的凝血酶抑制剂杆菌凝血酶抑素，治疗糖尿病、作用于醛糖还原酶的抑制剂萨弗利定；具有调节血压功能的内皮素受体拮抗剂葡穗菌星等物质。这样，随着微生物代谢产物功能多样性的开发和利用，抗生素的概念和内涵又得到了更广的延伸与发展。20世纪80年代中期，博曼Boman等首次从蚕蛹中分离出抗菌肽以来，科学家们又从青蛙、蜜蜂、猪和人等800多种动物中相继发现了由短链氨基酸组成的抗菌肽，从而开辟了产生抗生素的丰富的新资源。从这个意义上讲，将抗生素定义为由微生物或生物体产生的、在低浓度下对其他微生物或肿瘤、病毒细胞呈现拮抗作用或在生物体内具有生理活性的物质显得更为贴切一些。
值得注意的是，随着抗生素在临床上的长期广泛应用或滥用，出现致病菌抗药、耐药的情况日趋严重，致使许多原本有效的抗生素降低或失去作用。利用传统方法和常规手段进行筛选，不仅越来越多的菌种被重复分离，而且由于生物体生态平衡中产生抗生素的基因通过转化、转导、接合转移等过程，可以在种群内或种群间转移，所以尽管不断拓展抗生素产生菌的多样性，仍然导致同一种抗生素多次重复被发现。利用传统常规模式寻找新抗生素，难度将会越来越大。出路在于，一方面充分发掘利用丰富的天然微生物资源，建立多种生理活性物质筛选模型，另一方面，也是很重要的方面，就是运用现代生物技术，改造、研制新型抗生素，即在抗生素生物合成分子生物学基础上，采用基因重组技术，获得所需基因工程菌，经过发酵提取，直接产生新的抗生素。可以认为，运用现代生物技术开辟菌种新资源寻找新抗生素，潜力是巨大的，前景是美好的。
然而，目前既缺少传统方法常规手段筛选新抗生素的系统图书，更不见采用现代生物技术通过基因重组研发新抗生素的著作。这对当前仍占临床用药重要份额抗生素的持续发展，无疑是一种欠缺和遗憾。笔者作为国家培养的第一批抗生素专业人员，毕生从事抗生素研制的生物学工作。抗生素研究作为一门科学，随着生物学、生物化学、分子生物学、生物工程学、化学生物学、分析化学、药理学、毒理学的进展，其自身也日益形成一门独立的综合学科。由于系统介绍抗生素的相关出版物比较匮乏，致使从事这方面工作的人员，在抗生素理论与实践、深度与广度上受到了制约和影响。本书结合笔者自身近半个世纪学习、工作的经验与体会，综合收集借鉴了国内外专家、学者的学术观点及最新成果，利用工作之余编写了《抗生素生物技术》一书，以期对我国抗生素事业做出一点微薄的贡献。
本书的特点在于，坚持理论联系实际，由浅入深系统地从抗生素生物学、生物化学及分子生物学的不同层面，阐述抗生素生物合成的基本原理及特点，结合自身经历，详尽介绍了抗生素产生菌菌种选育、发酵、培养基设计、配方等基本要领，利用基因重组技术创制新抗生素的理论意义与实际成果。同时，为了加深理解，还在适当的地方列举了一些具有可操作性的实施范例。本书的特点还在于，它以抗生素生物合成为主线，对各类抗生素生物合成机制及组合生物合成的原理进行了系统剖析，并在此基础上，举例说明各类抗生素组合生物合成所采用的方法。考虑不同读者的情况，本书在抗生素产生菌分子生物学的基因操作、载体选择、基因转移系统、异源基因表达等方面，也进行了较详细的阐述，本书附录还备有链霉菌研究的常用技术方法，期望能对抗生素领域的青年科学工作者、教学人员以及生产人员有所帮助，并对从事微生物学、生物化学、分子生物学的相关人员有所裨益。
《抗生素生物技术》撰写过程中，笔者在长期工作积累的基础上认真借鉴了他人的论著，吸取了有益的营养，丰富了本书的内容。但是，由于抗生素涉及多学科，有关基础与应用方面的进展日新月异，加之笔者水平、时间、精力所限，本书内容出现不足和疏漏在所难免，恳切希望读者多加批评指正。本书从立项到出版过程，得到化学工业出版社的大力支持以及责任编辑的认真审阅与修改。本书第一版写作过程中，笔者王以光丈夫杨厚教授自始至终协助进行了文字方面的修饰与加工，武临专博士提供参考资料，李永海博士、王广林博士、赫卫清博士、戴文建博士、刘爱明硕士等在绘图方面给予大力的帮助。在此，谨对他们一并表示由衷的感谢。
本书第二版的编写和顺利出版，得到了沈阳同联集团有限公司董事长姜恩鸿先生的鼎力资助和支持，在此表示衷心感谢和敬意!
王以光 王勇
2019年5月30日
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