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基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数规则、酸碱解离常数（pKa）规则、芳香环非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数在非氢总原子数的占比率（R值）规则、不同理化性质之间的关联。*后，附有作者统计的目前较全面的上市药物理化性质数据的统计表。 關於作者： 盛春泉，药物化学博士，第二军医大学药学院副院长、教授、博士生导师，国家重点学科药物化学教研室主任。国家杰出青年科学基金获得者，教育部青年长江学者、科技部中青年科技创新领军人才、科技部863青年科学家、上海市曙光学者、上海市青年科技英才、上海市青年科技启明星等。研究方向为化学治疗新药发现和开发，主持国家自然科学基金、国家科技重大专项、国家863项目等10余项基金课题，研发化药1.1类抗真菌创新药物艾迪康唑完成III期临床。作为主要发明人获得国家发明专利授权30余项。获得国家科技进步二等奖（2015年，排名第5）、中国药学会施维雅青年药物化学家奖、明治乳业生命科学奖、等10余项奖励。李剑， 华东理工大学药学院党委书记、教授、博士生导师。国家youxiu青年科学基金获得者，国家药典委员会委员，国家药品审评专家，《现代药物与临床》编委，《药学学报》青年编委。教育部新世纪youxiu人才、上海市曙光学者、上海市科技启明星。曾获药明康德生命化学研究奖，华夏医学科技奖二等奖，江苏省科学技术三等奖，上海市青年五四奖章、中国药学会-施维雅青年药物化学奖、中国药学会-赛诺菲青年生物药物奖等荣誉称号。一直致力于老药二次开发研究，系统发现和研究了10余种老药的新用途。发表论文110余篇，申请专利48项，授权17项，3项专利实现技术转让。 目錄： 第一部分 药物结构优化概论 001 第1章 概述 003 1.1 新药研究和开发的基本流程 003 1.2 新药研究和开发的关键环节 004 1.2.1 靶标的发现、确证和选择 004 1.2.2 生物学评价模型的建立与选择 005 1.2.3 先导化合物的发现 006 1.2.4 先导化合物的优化 007 1.3 药物（先导化合物）结构优化的方法和策略 007 1.3.1 药物结构优化的主要任务 007 1.3.2 药物结构优化的总体策略 008 1.4 药物结构优化过程中的评价参数 010 1.4.1 生物活性 010 1.4.2 理化性质 010 1.4.3 药代动力学性质 010 1.4.4 毒理学性质 011 1.4.5 评估类药性的其他参数 011 参考文献 012 第二部分 药物结构优化的设计策略 015 第2章 基团替换策略 017 2.1 基团替换的基本原理和方法 017 2.1.1 结合基团的替换 017 2.1.2 结合基团位置的变化 018 2.1.3 结合基团电子性质的变化 019 2.2 基团替换的重要方法：生物电子等排 020 2.2.1 生物电子等排的基本概念和发展历程 020 2.2.2 生物电子等排的设计策略 021 2.2.3 生物电子等排体的分类 022 2.3 经典的基团替换方法与研究案例 023 2.3.1 氢原子的生物电子等排替换方法 023 2.3.2 碳原子和烷基的生物电子等排替换方法 027 2.3.3 羟基的生物电子等排体 034 2.3.4 杂原子（氧、氮、硫）的替换 036 2.3.5 羰基的替换方法 037 2.3.6 叔胺和季铵盐的替换方法 037 2.4 非经典的基团替换方法与研究案例 038 2.4.1 羟基 038 2.4.2 羰基 042 2.4.3 羧基 044 2.4.4 氨基酸 049 2.4.5 酰胺和酯 050 2.4.6 羟肟酸 055 2.4.7 脲和硫脲 056 2.4.8 胍和脒类 058 2.4.9 硝基 060 2.4.10 醚和砜 062 2.4.11 磷酸（酯）和焦磷酸（酯） 062 2.4.12 氧杂环丁烷 065 2.5 环状基团替换方法 069 2.5.1 苯环杂环和杂环杂环之间的替换 069 2.5.2 环烷基替换芳环 073 参考文献 076 第3章 骨架跃迁策略 082 3.1 骨架跃迁的定义 083 3.2 骨架跃迁的设计步骤 084 3.2.1 明确骨架跃迁设计的目的 084 3.2.2 骨架跃迁设计 084 3.2.3 合成可行性评估 085 3.2.4 最优骨架的确定 085 3.2.5 骨架上取代基的进一步优化 085 3.3 药物中常见的骨架结构 085 3.4 优势骨架 99 3.5 杂环作为药物骨架 102 3.5.1 杂环成氢键能力与结构优化 103 3.5.2 杂环与金属离子配位结合 105 3.5.3 杂环在CH键弱相互作用中的应用 106 3.5.4 杂环的吸电子性质及其应用 110 3.6 骨架跃迁方法分类 111 3.6.1 杂环的替换 112 3.6.2 环的打开和关闭 112 3.6.3 基于拓扑形状的跃迁 113 3.7 基于计算的骨架跃迁方法 114 3.7.1 基于相似性搜索的骨架跃迁方法 114 3.7.2 基于药效团匹配的骨架跃迁方法 115 3.7.3 基于三维构象匹配的骨架跃迁方法 115 3.8 骨架跃迁在结构优化中的应用实例 117 3.8.1 骨架跃迁提高生物活性 117 3.8.2 骨架跃迁克服耐药性 118 3.8.3 骨架跃迁提高选择性和降低毒副作用 119 3.8.4 骨架跃迁改善药代动力学性能 122 3.8.5 骨架跃迁突破专利保护 126 参考文献 135 第4章 基团添加策略 139 4.1 基团添加方法 139 4.1.1 基团添加的方法：延伸或拼接 140 4.1.2 基团添加需要注意的问题 140 4.2 基团添加在结构优化中的应用 141 4.2.1 三唑类抗真菌药物的结构优化 141 4.2.2 雄激素受体调节剂的结构优化 146 4.2.3 CCR3受体拮抗剂的结构优化 148 4.2.4 结核分枝杆菌蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂的结构优化 148 4.3 基团添加后引起分子结合模式改变 149 4.3.1 PLK4抑制剂的结构优化 149 4.3.2 STAT3抑制剂的结构优化 150 4.3.3 葡萄糖激酶活化剂和葡萄糖激酶调控蛋白抑制剂的结构优化 151 4.4 基于片段的药物设计 153 4.4.1 活性片段分子的发现 154 4.4.2 活性片段分子的优化 155 参考文献 159 第5章 结构简化策略 162 5.1 天然产物的结构简化 163 5.1.1 吗啡的结构简化 163 5.1.2 曲林菌素的结构简化：地伐西匹的研发 165 5.1.3 五味子丙素的结构简化：抗乙肝药物双环醇的研发 166 5.1.4 ISP-1的结构简化：芬戈莫德的研发 166 5.1.5 星孢菌素的结构简化：因扎妥雷的研发 167 5.1.6 古抑菌素A的结构简化：伏立诺他的研发 168 5.1.7 曲贝替定的结构简化 168 5.1.8 刺桐生物碱的结构简化 169 5.1.9 鬼臼毒素的结构简化 170 5.1.10 利用多组分反应简化抗肿瘤生物碱 170 5.1.11 chaetocin的结构简化 172 5.1.12 largazole的结构简化 173 5.1.13 天然产物sampangine的结构简化：发现全新结构类型的抗耐药真菌感染先导化合物 174 5.2 超复杂天然产物的结构简化 175 5.2.1 复杂天然产物halichondrin B的结构简化：抗肿瘤新药艾日布林的研发 175 5.3 小分子药物的结构简化 178 5.3.1 通过药物化学结构优化和简化发现达拉非尼 178 5.3.2 通过药物化学结构优化和简化发现托伐替尼 181 参考文献 183 第6章 分子杂交策略 186 6.1 分子杂交的概念 186 6.2 分子杂交的分类 187 6.2.1 基于配体的分子杂交 187 6.2.2 基于受体的分子杂交 189 6.3 分子杂交在药物结构优化中的应用实例 191 6.3.1 Nocaine与莫达非尼分子杂交设计选择性单胺转运蛋白抑制剂 191 6.3.2 基于结构的分子杂交设计发现高效选择性CK2抑制剂 192 6.3.3 新型MCH1受体拮抗剂的分子杂交设计 193 6.3.4 基于结构的分子杂交构建新型吲唑类HIV非核苷逆转录酶抑制剂 193 6.3.5 通过分子杂交构建新型抗利什曼原虫药物 195 6.3.6 分子杂交设计新型组胺H3受体激动剂 196 6.3.7 分子杂交设计有丝分裂激酶Nek2选择性抑制剂 197 6.3.8 新型抗肺结核分枝杆菌药物的分子杂交设计 199 6.3.9 由天然产物启发，发现新型喹唑啉酮杂交体作为有效的抗利什曼原虫药物 200 6.3.10 杂交策略用于发现一种高抗氧化活性的化合物 202 6.3.11 基于belactosin衍生物和硼替佐米的分子杂交设计发现高活性的蛋白酶体抑制剂 202 6.3.12 分子杂交设计具有广谱抗流感活性的PA-PB1相互作用小分子抑制剂 204 6.3.13 分子杂交设计全新广谱抗癫痫化合物 205 6.3.14 利用分子杂交设计克服门卫残基T338M耐药突变的酪氨酸激酶cSrc抑制剂 205 6.3.15 基于4-氨基喹啉和三苯甲基咪唑药效团分子杂交设计新型抗疟药物 207 参考文献 208 第7章 构象限制策略 211 7.1 构象限制的理论基础 212 7.2 构象分析方法 213 7.3 构象限制与生物利用度 213 7.4 肽模拟物 214 7.5 甲基在构象限制中的作用 216 7.6 二面角的优化 217 7.7 环丙基在构象限制中的作用 218 7.7.1 基于环丙基优化H3H4受体配体 218 7.7.2 基于环丙基构象限制优化 唑烷酮类抗菌药 220 7.7.3 基于环丙基构象限制优化BACE-1抑制剂 220 7.8 成环在构象限制中的应用 221 7.8.1 A1腺苷受体调节剂的构象限制设计 222 7.8.2 BACE-1抑制剂的构象限制设计 223 7.9 构象限制在提高药物作用选择性中的应用 224 7.9.1 通过侧链构象限制设计内皮素受体B选择性拮抗剂 224 7.9.2 基于成环构象限制设计发现高选择性EGFRT790M突变体抑制剂 224 参考文献 225 第三部分 药物理化性质经验规则 229 第8章 全球上市小分子及中止药物数据库构建 233 8.1 全球上市小分子药物数据库构建 233 8.1.1 上市小分子药物来源及数据库构建过程 233 8.1.2 全球上市药物LDD数据库分类 235 8.2 全球中止药物数据库构建 235 8.2.1 药物来源及数据库构建过程 235 8.2.2 近二十年中止药物数据库分类 236 参考文献 237 第9章 熔点经验规则 238 9.1 引言 238 9.2 上市小分子药物熔点规则统计分析 239 9.2.1 全集药物 239 9.2.2 口服药物 240 9.2.3 CNS药物和非CNS药物 241 9.2.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见疾病治疗药物 243 9.2.5 不同集合药物熔点分布规则对比分析 246 9.3 上市药物和中止药物的熔点对比分析 247 9.4 小结 249 9.5 熔点经验规则 250 参考文献 250 第10章 分子量经验规则 251 10.1 引言 251 10.2 文献已报道的分子量经验规则 251 10.2.1 Lipinski五规则 251 10.2.2 类先导三规则 252 10.2.3 其他非典型分子量规则研究 253 10.2.4 CNS药物分子量规则 255 10.2.5 上市药物与处于临床不同发展阶段及中止药物分子量差异 255 10.3 LDD上市药物库分子量经验规则分析 257 10.3.1 全集药物 258 10.3.2 口服药物 258 10.3.3 CNS药物 259 10.3.4 心血管、抗感染、抗肿瘤三类常见药物 260 10.4 上市药物和中止药物的分子量对比分析 262 10.5 小结 264 10.6 分子量经验规则 265 参考文献 265 第11章 脂水分配系数（lgP）经验规则 266 11.1 引言 266 11.2 文献已报道的lgP经验规则 267 11.3 LDD上市药物库lgP经验规则分析 268 11.3.1 全集药物 268 11.3.2 口服药物 269 11.3.3 CNS药物 270 11.3.4 心血管药物 270 11.3.5 抗感染药物 271 11.3.6 抗肿瘤药物 272 11.4 小结 273 11.5 lgP经验规则 273 参考文献 274 第12章 酸碱解离常数（pKa）经验规则 275 12.1 引言 275 12.2 文献已报道的pKa经验规则 276 12.3 LDD上市药物库pKa经验规则分析 277 12.3.1 全集药物 277 12.3.2 口服药物 277 12.3.3 CNS药物 278 12.3.4 心血管药物 279 12.3.5 抗感染药物和抗肿瘤药物 279 12.4 小结 280 12.5 pKa经验规则 281 参考文献 281 第13章 氢键受体和供体（HBA和HBD）经验规则 282 13.1 引言 282 13.2 文献已报道的HBAHBD数目经验规则 283 13.3 LDD上市药物库HBDHBA经验规则分析 284 13.3.1 全集药物 284 13.3.2 口服药物 286 13.3.3 CNS药物 287 13.3.4 心血管药物 288 13.3.5 抗感染药物 289 13.3.6 抗肿瘤药物 291 13.4 小结 292 13.5 HBAHBD经验规则 293 参考文献 293 第14章 芳香环和非芳香环数目经验规则 295 14.1 引言 295 14.2 文献已报道的环系结构经验规则 296 14.3 LDD上市药物库芳香环非芳香环数目经验规则分析 297 14.4 小结 301 14.5 芳香环非芳香环数目经验规则 302 参考文献 303 第15章 14种常见官能团经验规则 304 15.1 引言 304 15.2 文献已报道的官能团经验规则 305 15.3 LDD上市药物库官能团经验规则分析 305 15.3.1 按集合分类统计分析 306 15.3.2 按官能团分类统计分析 310 15.4 小结 313 15.5 官能团经验规则 314 参考文献 315 第16章 非碳氢原子数占非氢原子数比率（R值）经验规则 316 16.1 引言 316 16.2 文献已报道的药物分子元素组成经验规则 317 16.3 LDD上市药物库R值经验规则分析 317 16.3.1 全集药物 317 16.3.2 口服药物 318 16.3.3 CNS药物 319 16.3.4 心血管药物 320 16.3.5 抗感染药物 320 16.3.6 抗肿瘤药物 321 16.4 小结 322 16.5 R值经验规则 323 参考文献 323 索引 324 內容試閱： 随着社会经济的发展和人类文明的进步，人们对健康的需求和标准越来越高。在此背景下，研发创新药物对满足人民群众基本用药需求和培育发展医药产业具有重要意义。然而，新药研发是一项周期漫长、高难度、高投入、高风险、高回报的过程。新药研发主要有两种策略：一是针对新靶点研发首创类（First-in-Class）药物；二是在首创类药物的基础上进行结构优化，研发在药效学、药代动力学或者毒理学性质等方面有改进的模仿型药物（Me-too和Me-better类药物）。我国新药研发基础比较薄弱，模仿型药物的研究和开发是我国现阶段提升新药创制水平，加速新药产品研发的快速途径。近几年在国家重大新药创制科技重大专项的支持和推动下，我国新药研发取得了快速的发展，埃克替尼、西达苯胺、阿帕替尼等具有自主知识产权的模仿型药物相继上市。药物结构优化是研制模仿型药物的核心环节，不仅要获得新的知识产权，而且还要在某些方面优于原药，这就需要研究人员具有扎实全面的知识，高超的药物设计技巧和丰富的研究经验。此外，药物结构优化相关的方法、技术和规则同样也适用于原创型新药先导化合物的优化，对于研制原创性药物也同样具有重要意义。笔者长期在一线从事新药创制的基础研究和产品研发，在研究过程中深刻体会到药物（先导化合物）结构优化经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从幸运发现到科学设计的一个漫长的发展历程，其中积累了极其丰富的知识和经验，因此产生了对此进行系统总结和科学分析的想法。经过三年的努力，本书以药物结构优化研究中的设计策略和经验性规则为核心，结合代表性的新药研究案例，系统论述药物结构优化的原理、方法、技术和应用。本书从药物分子的微观结构和宏观性质入手，系统介绍了药物结构优化的分子设计策略和药物理化性质的经验规则。虽然部分方法和技术在其他专著中也有所涉及，但本书更加侧重于各项方法技术在药物结构优化中的实际应用。新药研发案例注重代表性和新颖性，很多案例选自药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》的最新文献。另外，本书也引入了国内药物化学家的最新研究成果，反映了我国在药物结构优化领域的最新进展。本书同时也体现了作者本人对本领域的理解领悟和研究成果。鉴于在药物开发过程中，由于候选药物类药性差而导致的药物开发失败概率占比很高，本书全面构建了迄今最大的上市小分子药物理化性质数据库，并对多种理化性质进行深入分析和规律归纳，尤其是一些尚未见文献归纳的理化性质规律，比如熔点性质和特殊官能团分布等。这样可在新药研究的早期阶段用于指导遴选、设计、优化先导化合物和候选药物，增加新药研发的成功率。本书内容分为三大部分。第一部分为药物结构优化概论，简要介绍了新药创制的一般过程，药物结构优化的主要任务和总体方法策略，以及药物结构优化过程中的方法参数；第二部分为药物结构优化的设计策略，以大量研究案例深入阐述了基团替换、骨架跃迁、基团添加、结构简化、分子杂交、构象限制等设计策略；第三部分为药物理化性质经验规则，系统介绍了全球上市小分子及中止药物数据库构建、熔点规则、分子量规则、脂水分配系数（lgP）规则、酸碱解离常数（pKa）规则、氢键受体和供体（HBA和HBD）规则、芳香环和非芳香环数目分布规则、14种常见官能团分布规则、非碳氢原子数占非氢原子数比率（R 值）规则、不同理化性质之间的关联。盛春泉撰写了第一部分和第二部分，李剑撰写了第三部分。本书希望为进一步提升我国新药创制的研究水平和效率，推动医药企业增强自主研发能力和产业竞争力做些微小贡献，希望为从事新药研发的科研人员和在读学生提供一本具有一定参考价值的学术专著和工具书。鉴于作者水平有限，不当与疏漏之处在所难免，敬请同行批评指正。盛春泉，李剑2017年10月

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