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《现代细胞周期分子生物学（第2版）》内容翔实、资料新颖，适合从事医学和生物学研究的科研工作者、研究生、本科生等参考使用。
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| 內容簡介： |
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《现代细胞周期分子生物学（第2版）》详细介绍了以细胞周期素、细胞周期素依懒性蛋白激酶为核心的细胞周期调节分子的基因结构、表达和调控机制、生物学功能、调控网络、细胞外信号刺激识别、细胞内信号转导，以及上述活动与正常生理过程、疾病状态之间的相互关系等内容。《现代细胞周期分子生物学（第2版）》内容翔实、资料新颖，适合从事医学和生物学研究的科研工作者、研究生、本科生等参考使用。
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| 目錄：
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目录
丛书前言
第2版前言
第1版前言
**章细胞周期素A1
**节细胞周期素A的结构与功能1
第二节细胞周期素A与转录因子E2F8
第三节细胞周期素A与病毒蛋白调节11
参考文献15
第二章细胞周期素B18
**节细胞周期素B的结构与功能18
第二节细胞周期素BCdk复合物的功能与调节26
参考文献32
第三章细胞周期素C37
**节细胞周期素C的结构37
第二节细胞周期素C的基因表达及蛋白质水平调节38
第三节与细胞周期素C结合的细胞周期素依赖性激酶39
第四节细胞周期素C的作用41
第五节细胞周期素C与疾病的相关性45
参考文献46
第四章细胞周期素D49
**节细胞周期素D的结构及表达分布49
第二节细胞周期素D的功能及作用机制51
第三节细胞周期素D与疾病57
参考文献58
第五章细胞周期素E62
**节细胞周期素E的结构与功能62
第二节细胞周期素ECdk复合物的功能与调节66
参考文献75
第六章细胞周期素依赖性激酶180
**节Cdk1基因及编码产物81
第二节Cdk1基因的染色体定位82
第三节Cdk1蛋白的亚细胞定位82
第四节Cdk1基因表达的调节82
参考文献83
第七章细胞周期素依赖性激酶287
**节Cdk2的基因结构与功能87
第二节Cdk2的功能与调节92
参考文献100
第八章细胞周期素依赖性激酶3105
**节细胞周期105
第二节Cdk3的发现110
第三节Cdk3与细胞周期111
第四节Cdk3与细胞周期素113
第五节Cdk3与细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物113
第六节Cdk3与疾病114
参考文献115
第九章细胞周期素依赖性激酶4118
**节Cdk4的基因结构与蛋白晶体结构118
第二节Cdk4的功能与调节121
第三节Cdk4抑制剂与肿瘤治疗129
参考文献130
第十章细胞周期素依赖性激酶5134
**节概述134
第二节Cdk5的调节及其机制135
第三节Cdk5在神经系统发育中的生物学功能137
第四节Cdk5在细胞周期调节中的作用及其机制141
参考文献145
第十一章细胞周期素依赖性激酶6148
**节概述148
第二节Cdk6与细胞周期153
第三节Cdk6的功能及其与细胞周期的关系157
第四节Cdk6的药物开发及在疾病诊断中的应用展望163
参考文献164
第十二章细胞周期素调节168
**节细胞周期素的产生168
第二节细胞周期素的降解173
第三节细胞周期素的作用176
参考文献181
第十三章细胞周期素依赖性激酶调节185
**节细胞周期素与Cdk的结合185
第二节Cdk分子Thr161160位点的修饰188
第三节Cdk分子Thr14Tyr15位点的修饰192
参考文献197
第十四章细胞周期抑制蛋白p15202
**节概述202
第二节p15蛋白抑制细胞周期的机制202
第三节p15基因失活的机制204
第四节p15与肿瘤相关疾病204
参考文献207
第十五章细胞周期抑制蛋白p16208
**节p16基因的发现与结构特点208
第二节p16蛋白与细胞周期调节209
第三节p16基因异常与肿瘤211
第四节p16基因与细胞衰老216
参考文献218
第十六章细胞周期抑制蛋白p19221
**节p19的基因结构及功能221
第二节p19与干细胞的自我更新222
第三节p19与细胞周期223
第四节p19与细胞凋亡226
第五节p19与生长发育227
第六节p19与肿瘤230
第七节p19与衰老235
参考文献237
第十七章细胞周期抑制蛋白p21240
**节概述240
第二节p21蛋白与细胞周期调节241
第三节p21的其他生物学活性247
第四节p21与肿瘤250
参考文献253
第十八章细胞周期抑制蛋白p27254
**节p27的生物学特征254
第二节p27的生物学功能255
第三节p27与细胞周期255
第四节p27表达的调控机制257
第五节p27在肿瘤中的相关研究259
参考文献261
第十九章细胞周期抑制蛋白p53263
**节概述263
第二节 p53与细胞周期267
第三节生长阻滞还是细胞凋亡275
参考文献276
第二十章细胞周期抑制蛋白pRb282
**节pRb蛋白家族282
第二节pRb与细胞周期调控284
第三节pRb与细胞信号转导通路286
第四节pRb与肿瘤发生288
第五节pRb和抗代谢药物293
参考文献295
第二十一章细胞周期抑制蛋白RBL1p107298
**节RBL1p107及pRb蛋白家族298
第二节RBL1p107与肿瘤300
第三节RBL1p107蛋白与细胞周期调控303
第四节RBL1p107与相关因子调控细胞周期306
参考文献311
第二十二章泛素与泛素连接酶316
参考文献329
第二十三章CAK与细胞周期调节330
**节概述330
第二节CAK的调控功能和机制332
第三节CAK自身活性的调节335
第四节CAK:药物靶点336
第五节CAK与肿瘤337
第六节问题与展望338
参考文献339
第二十四章INHPP2A与细胞周期342
**节INHPP2A342
第二节INHPP2A与细胞周期调节347
参考文献359
第二十五章细胞周期的转变及检验点362
**节细胞周期的转变362
第二节细胞周期的检验点370
参考文献376
第二十六章癌基因与细胞周期调节380
**节癌基因？原癌基因与肿瘤的耐药基因380
第二节癌基因与细胞周期调节387
参考文献391
第二十七章病毒蛋白与细胞周期调节393
**节概述393
第二节病毒感染对细胞G0G1期过渡的调控395
第三节病毒感染对细胞G1S检查点的调控397
第四节病毒感染对细胞G2M期的调控403
参考文献404
第二十八章DNA甲基化与细胞周期调节406
**节细胞DNA甲基化和表观遗传学修饰406
第二节DNA甲基化的起源和机制407
第三节RNAi与基因组甲基化408
第四节DNA甲基化致转座元件沉默410
第五节甲基化在复制叉遗传中的作用410
第六节甲基化在肿瘤细胞周期中的作用411
第七节DNA甲基化和microRNA对细胞周期的影响412
第八节去甲基化作用在细胞周期中的作用413
第九节甲基化与早期胚胎形成中遗传印记的维持415
参考文献416
第二十九章反义技术与细胞周期419
**节反义分子的类型419
第二节反义分子的作用原理422
第三节反义技术的应用425
参考文献428
第三十章蛋白质糖基化修饰与细胞周期调控430
**节糖基化修饰的基本生物学功能430
第二节OGlcNAc修饰与细胞周期调控431
第三节其他类型的糖基化修饰对细胞周期的影响433
第四节Notch信号系统糖基化修饰与细胞周期调控434
第五节细胞周期对糖基化修饰及蛋白穿行的影响437
参考文献438
第三十一章miRNA与细胞周期调节441
**节miRNA的结构与功能441
第二节miRNA与细胞周期调节451
参考文献462
第三十二章端粒酶与细胞周期调节466
**节端粒与端粒酶466
第二节端粒酶在细胞周期中对细胞增殖及凋亡的影响470
第三节端粒相互作用蛋白与端粒476
参考文献482
第三十三章细胞因子与细胞周期调节486
**节细胞因子概述486
第二节细胞因子受体信号转导与调控488
第三节细胞周期调控概述491
第四节细胞因子与细胞周期调节493
参考文献496
第三十四章活性氧与细胞周期调节498
**节氧化应激与活性氧498
第二节活性氧调控细胞周期519
参考文献525
第三十五章细胞程序化死亡与细胞周期528
**节概述528
第二节细胞程序化死亡的调节528
第三节细胞周期概述及控制系统531
第四节细胞分裂？生长和凋亡的细胞外控制533
第五节肿瘤发生与信号因子及相关信号通路变化研究537
参考文献542
第三十六章细胞自噬与细胞周期544
**节自噬的形态学特点和分类544
第二节自噬相关基因547
第三节自噬的分子机制548
第四节自噬过程中的信号转导途径550
第五节自噬的功能552
第六节自噬的检测方法554
第七节细胞自噬与细胞周期555
参考文献561
第三十七章细胞周期与肿瘤564
**节肿瘤的诱发因素564
第二节细胞周期与肿瘤的发生570
第三节调控细胞周期治疗肿瘤579
参考文献580
第三十八章细胞周期与基因治疗582
**节基因治疗概论582
第二节细胞周期与基因治疗587
参考文献589
索引591
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| 內容試閱：
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**章细胞周期素A
多种细胞周期素、细胞周期素依赖性激酶及其结合而成的复合物形式参与细胞周期的调节。人细胞中的细胞周期素A（cyclinA）即为众多细胞周期素其中的一种，是参与细胞周期调节的一种重要蛋白质分子。Wang等在研究人原发性肝癌（primarylivercancer，PLC）的发病机制时，发现了与果蝇（Drosophila）的细胞中所克隆的细胞周期素A具有很高同源性（homology）的基因序列，并由此克隆了正常的人细胞周期素A的cDNA，这为研究细胞周期素A对细胞周期的调节作用及在肿瘤发生、发展中的作用打下了坚实基础。
细胞周期素A是蛋白激酶的一个组成成分，参与细胞周期的调节，在细胞周期的G2期和S期具有不同的功能。在G2期与S期不同的阶段分别与p34cdc2和p33Cdk2结合成具有蛋白激酶活性的复合物，参与细胞周期的调节。细胞周期素A还可与细胞的转录因子（tran******ionfactor，TF）E2F结合并对其产生影响，而且这种结合是细胞周期阶段依赖性的一种方式。从细胞周期S期分离到的细胞周期素A复合物，其组成成分除了细胞周期素A及p33Cdk2之外，还有p107这种pRb家族的成员蛋白质成分。SV40病毒、腺病毒（adenovirus）及人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）等类型的病毒蛋白与细胞周期素A的功能调节有关，并参与永生细胞系及肿瘤形成的过程。
**节细胞周期素A的结构与功能
细胞周期素A与不同类型的细胞周期依赖性激酶蛋白质分子结合，在不同的细胞周期阶段发挥其功能。在G2期与p34cdc2结合，在S期与p33Cdk2结合，参与S期、G1S期及G2期的调控。pRb蛋白的家族成员参与细胞周期素A、p34cdc2或p33Cdk2复合物的形成，与转录因子E2F的活性调节有密切的关系，并通过增殖细胞核抗原（proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）对细胞的DNA合成等活动进行调控。
一、细胞周期素A的基因结构
人细胞周期素A的cDNA全长为1649个核苷酸，含有单一的开放读码框架（openreadingframe，ORF，编码的人细胞周期素A由432个氨基酸残基组成，分子质量为48536Da，ORF中AUG上游30bp处有一个终止密码子（stopcodon）。此cDNA中并不包含多聚腺苷酸（polyA）信号序列。对克隆的人细胞周期素AcDNA序列进行计算机分析，发现从其蛋白质分子羧基末端的部分，即210～359氨基酸残基部分是由150个氨基酸残基组成的一段多肽序列，即为典型的细胞周期素盒（cyclinbox）结构。将人细胞周期素A的细胞周期素盒结构与其他细胞周期素的相应序列进行比较分析，表明150个氨基酸残基中有77个是保守的。因此，细胞周期素A基因在进化过程中是一高度保守的基因类型。150个氨基酸残基中仅54个氨基酸残基与细胞周期素B蛋白质分子相同。细胞周期素A氨基末端部分的序列，与已知的蛋白质序列没有显著的同源性。在人细胞周期素A蛋白质一级结构中发现了3个Lys-Tyr、3个Lys-Lys及1个Arg-Arg序列，提示细胞周期素A蛋白质可被胰蛋白酶（trypsin）样蛋白裂解酶类消化裂解。事实上，细胞周期素A与其他类型的细胞周期素一样，其降解过程是一种泛素（ubiquitin）依赖性的蛋白降解过程。细胞周期素A的产生与降解速度平衡的结果，决定其在细胞周期各个阶段的浓度及作用地位。
二、细胞周期素A的亚细胞分布
人细胞周期素A的mRNA在肝脏中有1.8kb与2.7kb两种形式，编码一种分子质量为48kDa的蛋白质分子。虽然在细胞的其他组分中也发现了细胞周期素A蛋白的存在，但其主要的亚细胞分布（subcellularlocalization）是细胞核。因此，细胞周期素A是一种核蛋白。
Castro等采用部分肝切除（partialhepatectomy）的方法刺激大鼠肝细胞的增殖，并对其中的细胞周期素A与Cdk2蛋白在肝细胞中的亚细胞定位进行了研究。以Western免疫杂交分析表明，细胞周期素A从肝切除以后6小时，即G1期即开始表达，肝切除18小时即S期达到**水平。Cdk2蛋白也是在G1期表达水平开始升高，S期达到**水平。细胞周期素A主要位于微粒体（microsome）中，但细胞质、质膜及细胞核中都发现了细胞周期素A的存在。从微粒体中可以分离到具有蛋白激酶活性的Cdk2cyclinA复合物，而且这种微粒体中的复合物形式，也以抗Cdk2抗体的免疫沉淀（immunoprecipitation）法得到了证实。因此，认为Cdk2cyclinA复合物与细胞的DNA合成活动有关，而且与S期细胞微粒体的功能是分不开的。
Pines等应用免疫荧光染色（immunofluorescencestaining）技术对细胞周期素A与B1的亚细胞分布进行了研究。在人原代成纤维细胞和上皮肿瘤细胞中，从S期开始细胞周期素A主要存在于细胞核中，但细胞周期素B1主要位于细胞质中，只有在有丝分裂开始时才进入细胞核中。细胞周期素A在细胞分裂中期（metaphase）开始降解，而细胞周期素B1则在细胞分裂中期向细胞分裂间期（anaphase）转变时开始降解。免疫沉淀等技术研究表明，细胞周期素A与B1都与含有PSTAIRE结构的蛋白质分子有关。细胞核中的细胞周期素A可以与33kDa的含有PSTAIRE结构的Cdk蛋白质分子结合，但位于细胞质中的细胞周期素A则不能与之结合。因此，认为细胞周期素A与B1不同的亚细胞分布决定了这两种有丝分裂细胞周期素（mitoticcyclin）可以与不同的Cdk分子结合，对细胞周期具有不同的调控作用。为了研究细胞周期素A与B1具有不同的亚细胞分布的机制，构建了一系列的缺失突变体及两种细胞周期素的嵌合体（chimera），体外转染培养的细胞进行瞬时表达研究。结果发现，细胞周期素B1氨基末端的一段由42个氨基酸残基组成的片段区可使正常情况下位于细胞核中的细胞周期素A迟滞于细胞质中。同样道理，从细胞周期素B1分子中将胞质迟滞信号区（cytoplasmicretentionsignalregion）缺失之后，细胞周期素A则进入细胞核中。细胞周期素B2中有关胞质迟滞信号区片段位于细胞周期素盒结构之外，但这一段序列却是高度保守的一级结构。细胞周期素B2分子中的这一结构足以使其分布于胞质中，而且也是其亚细胞分布所必需的结构。细胞周期素B则仍留在胞质中，因为细胞周期素A与B的分子结构不同，后者分子中氨基末端的42个氨基酸残基序列是将其固定在胞质中的结构基础。
细胞周期素A是一种核蛋白，与p34cdc2或p33Cdk2形成一种激酶复合物，并与真核细胞G1S及G2M期的转变（trassition）有着极为密切的关系。为了研究细胞周期素A与DNA复制（replication）之间的关系，对处于指数生长期的HeLa细胞中细胞周期素A增殖细胞核抗原进行了双重染色，结果表明细胞周期素A位于DNA复制的位点。因而推测细胞周期素A及其与p34cdc2p33Cdk2分子形成的激酶复合物，对于DNA复制位点区蛋白质的磷酸化修饰具有十分重要的作用。研究者克隆了鸡细胞周期素A的cDNA，并构建了一系列的缺失突变表达载体，发现细胞周期素A的氨基末端100个以上氨基酸残基的缺失突变都不会影响细胞周期素A在细胞核内分布的性质，但羧基末端的缺失突变范围达15个氨基酸残基之后，或细胞周期素盒结构的部分缺失突变，都将会改变细胞周期素A在细胞核中分布的性质。这一结果表明，细胞周期素A在细胞核内分布的性质决定于其与Cdk分子进行结合的结构区域的完整性。
三、细胞周期素A基因的表达调控
在细胞周期的调节中，Cdk分子的水平在细胞周期的各个阶段变化不大，其活性调节主要是借助于与细胞周期素分子结合，由Thr14Tyr15及Thr160161位点上的磷酸化（phosphorylation）及去磷酸化（dephosphorylation），以及Cdk激酶的抑制剂（Cdkkinaseinhibitor，CKI）作用等几个方面来决定的，但细胞周期素水平的变化则非常显著。决定细胞周期素水平的两个因素是产生速度与降解速度，细胞周期素A的降解过程也是一种泛素依赖性蛋白质降解的过程，因而细胞周期素A基因的表达调控也是决定其实际水平的一个重要因素。
为了研究细胞周期素A基因表达调控特点，Nakamura等从人的基因组文库（genomiclibrary）中，以人细胞周期素AcDNA的5′-末端部分为探针，克隆了细胞周期素A基因-1036～+30一段的基因序列。应用计算机分析，-800～+1一段的调节序列中，分别发现了Oct1、Sp1、ATF、CEBP和p53等转录因子的结合位点核苷酸序列区。同时，以氯霉素乙酰化酶（chloramphenicolacetyltransferase，CAT）编码基因作为一种报道基因（reportergene）与细胞周期素A基因编码区上游部分构建了一系列不同程度突变的表达载体，转染未分化的睾丸生殖细胞肿瘤细胞系NEC14，以CAT表达水平对细胞周期素A基因结构中的启动子（promoter）序列进行了研究。结果表明，-608～+1一段核苷酸序列对于细胞周期素A的表达是必需的结构部分，当缺失突变进一步达到-259位核苷酸上时，其启动子活性则下降一半，而缺失突变到-194位上的核苷酸上时，基本上测不到启动子的活性。这一结果表明，-258～-194核苷酸之间的序列含有细胞周期素A基因启动子转录的正性调节因子。这一段序列中含有ATFCRE结构以及CAAT盒式结构，而-1100～+1之间的序列作为启动子时，报道基因的表达水平比以-608～+1之间的序列作为启动子时的表达水平还要低。
以诱导NEC14细胞系进行分化的药物处理48小时之后，细胞周期素A的转录水平则显著下降，仅相当于处理前的110。应用报道基因以及DNA 蛋白相互作用的研究方法，对细胞周期素A基因中启动子序列有关负调控的部分进行了研究。证明-608～-259核苷酸之间的一段序列含有3个GC盒式结构，可使启动子的活性降低一半。当缺失突变达-194位置上的核苷酸时，破坏了ATFCRE位点，则可使启动子活性降低110。上述序列与分化状态NEC14细胞中细胞周期素A启动子活性的负调控有关。从分化与未分化的细胞中分离的DNA 蛋白质复合物，以检查ATFCRE位点的功能，结果有相同的足迹（footprint）。以ATF-1和ATF-2的特异性抗体进行迁移（shift）实验，证明未分化的NEC14细胞中ATF-1与ATF-2两种转录因子都减少。ATFCRE位点以及GC盒式结构都与细胞周期素A的启动子正性调控有关。
ets-2是一种转录因子，与细胞增殖、细胞分化以及发育过程中相关的基因表达调控有关。p34cdc2蛋白激酶是哺乳动物细胞发生有丝分裂的重要调节因子，ets-2可以反式激活（transactivation）这种p34cdc2的编码基因。这种反式激活的过程中含多个ets-2转录因子蛋白质分子与cdc2基因启动子区结合。持续表达ets-2的BALBc3TS成纤维细胞系在10%或0.5%浓度的血清培养基中进行培养，cdc2相关的组蛋白H1激酶活性与对照组的细胞相比显著升高。这种cdc2激酶活性的升高与细胞周期素A的表达水平升高有关，但与细胞周期素B1无关。以ets-2基因转导的BALBc3T3细胞可以在含有低浓度血清的培养基中生长，但未用ets-2基因转导的细胞则不能生长。因此，ets-2直接参与了cdc2基因表达的正调节，同时可促使细胞周期素A的表达水平升高。
转化生长因子β1（transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1）是一种细胞生长的抑制因子，其机制是参与细胞周期的调控，其中包括对B-myb
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